Hiện tại, Manchester United đang không được đánh giá cao ở cuộc đua Premier League, nhưng xét toàn lịch sử, họ vẫn là đội bóng thành công nhất giải đấu này với 20 lần lên ngôi vô địch, đồng thời cũng là CLB duy nhất có 2 lần đăng quang trong 3 năm liên tiếp, cả 2 lần này đều nằm trong thời gian HLV Alex Ferguson dẫn dắt Quỷ đỏ.
Lần đầu tiên là giai đoạn 1999-2001. Mùa giải 1998/1999, Manchester United khởi động Ngoại hạng Anh bằng trận hòa 2-2 trước Leicester City ngay trên sân nhà. Đến vòng đấu thứ 5, M.U bị Arsenal đánh bại 3-0, rơi xuống vị trí thứ 10 trên BXH, sau đó tình hình được cải thiện, Quỷ đỏ quay lại nhóm đầu. Giai đoạn cuối mùa giải, Quỷ đỏ và Pháo thủ liên tục trao đổi ngôi nhất nhì, tuy nhiên đến vòng 37, Gunners bất ngờ để thua Leeds United 1-0, Manchester United cũng không thắng nhưng vẫn có được 1 điểm sau khi hòa Blackburn Rovers 0-0. Ở trận đấu cuối cùng, M.U đánh bại Tottenham 2-1 để lên ngôi vô địch, hơn Arsenal đúng 1 điểm. Năm đó, họ cũng giành luôn cả FA Cup và Champions League.
Sir Alex đã mở ra một kỷ nguyên chói sáng cho M.U
Mùa giải 1999/2000, Man United và Arsenal vẫn tiếp tục thống trị 2 vị trí đầu bảng, tuy nhiên lúc này đội bóng áo đỏ đã bỏ xa đối thủ của mình. Cả mùa giải, M.U chỉ để thua 3 trận, hòa 7 để lên ngôi với 91 điểm – điểm số cao nhì kỷ nguyên Premier League ở thời điểm đó (cao nhất là 92 điểm của M.U mùa giải 1993/1994), trong khi Pháo thủ đứng thứ hai với chỉ 73 điểm. Trước đó, M.U cũng đã trở thành CLB nước Anh đầu tiên giành Intercontinental Cup, sau khi đánh bại Palmeiras trong trận đấu diễn ra ở Tokyo.
Năm tiếp đó, đội chủ sân Old Trafford tiếp tục lên ngôi vô địch, qua đó có lần đầu tiên trong lịch sử vô địch Ngoại hạng Anh 3 lần liên tiếp. Arsenal tiếp tục về nhì.
Lần thứ hai M.U làm được điều này là vào giai đoạn 2007-2009. Sau khi trải qua 3 năm liên tục mất cúp vào tay các đội bóng thành London, United mở đầu mùa giải 2006/2007 bằng trận thắng hủy diệt 5-1 trước Fulham, tiếp tục bất bại ở 3 vòng đấu tiếp đó, trước khi bị Arsenal ngắt mạch thắng. Tuy nhiên đó chỉ là 1 trong số ít lần Quỷ đỏ bị mất điểm. Cuối mùa, đoàn quân của Sir Alex Ferguson vô địch với số điểm 89.
Ronaldo gia nhập M.U năm 2003.
Mùa giải 2007/2008 tiếp tục mang về cho Manchester United những vinh quang lớn. Họ liên tiếp mất điểm ở 3 vòng đấu và xuống đến vị trí thứ 17, tuy nhiên sau đó bứt tốc để quay lại nhóm đầu, cuối mùa tiếp tục lên ngôi vô địch với công lớn nhất thuộc về Cristiano Ronaldo, người ghi đến 31 bàn thắng sau 34 trận. Ở Champions League, đội bóng áo đỏ cũng lên ngôi vương sau khi đánh bại Chelsea trên chấm penalty.
Mùa giải 2008/2009, đội chủ sân Old Trafford đánh bại Liverpool (86 điểm) để đăng quang Premier Legaue với số điểm 90, qua đó cũng san bằng thành tích 18 lần vô địch nước Anh của đại kình địch này.
Video bàn thắng phút cuối của Patrick Van Aanholt vào lưới Man United:
