Diego Perotti sinh ngày 26/7/1988 tại Moreno, Argentina. Anh bắt đầu chơi bóng chuyên nghiệp vào năm 2006, trong màu áo Deportivo Moron.
Mùa hè năm 2007, Diego Perotti chuyển sang Sevilla B. Sau 2 năm chơi ở giải hạng dưới, anh đã được đưa lên đội 1 của Sevilla và chinh chiến ở La Liga.
Trong 6 mùa giải chơi bóng ở xứ Andalusia, Perotti chỉ ghi được 16 bàn thắng. Mặc dù vậy, anh vẫn có 2 danh hiệu cao quý là Copa del Rey 2009-2010 và UEFA Europa League 2013-2014.
Đầu năm 2014, Perotti được Sevilla cho Boca Juniors mượn. Tuy nhiên, đến khi kết thúc mùa giải, anh vẫn có tên trong danh sách nhận huy chương tại Europa League.
Tháng 7/2014, Diego Perotti cập bến Genoa theo 1 bản hợp đồng kéo dài 5 năm. Tại Luigi Ferraris, anh ghi được 5 bàn thắng sau 45 trận.
Đầu năm 2016, AS Roma đạt được thỏa thuận mượn tiền đạo người Argentina từ Genoa. Đến cuối mùa giải, anh được Giallorossi mua đứt. Diego Perotti đã chứng tỏ sự đa năng ở Olimpico. Anh có thể chơi ở hành lang cánh hoặc trong vai trò trequartista.
Diego Perotti ghi bàn thắng cuối cùng cho AS Roma ở mùa giải 2018 – 2019. Đó cũng là ngày anh phải chia tay đội trưởng Daniele De Rossi.
Ở Giallorossi, tiền đạo sinh năm 1989 còn được biết đến với khả năng đá penalty chính xác. Anh không phô diễn ra nhiều nhưng tỉ lệ thành công gần như tuyệt đối.
Hàng loạt trụ cột đã rời Olimpico nhưng Diego Perotti vẫn luôn được giữ ở lại.
Trong màu áo Albicelestes, Diego Perotti không có nhiều cơ hội ra sân bởi đội tuyển Argentina có quá nhiều ngôi sao. Tổng cộng, tiền đạo này mới chỉ được thi đấu vỏn vẹn 5 trận kể từ năm 2009.
