Tháng 8/2004, Rooney được Sir Alex mang về sân Old Trafford với số tiền lên tới 27 triệu bảng, mức giá kỷ lục cho một cầu thủ trẻ lúc bấy giờ. Đây cũng chính là bước ngoặt lớn nhất cuộc đời của anh. Huấn luyện viên người Scotland khi ấy còn tự hào tuyên bố trước báo giới rằng Quỷ đỏ đã sở hữu được cầu thủ trẻ xuất sắc nhất nước Anh trong 30 năm qua.
Sau quãng thời gian hồi phục chấn thương mắc phải ở Euro, Wayne Rooney đã có màn ra mắt ấn tượng trong chiến thắng 6-2 của Quỷ đỏ trước Fenerbahce tại Champions League. Anh chọc thủng lưới đối phương tới ba lần và kiến tạo cho đồng đội một bàn thắng.
Danh hiệu đầu tiên của Rooney trong màu áo Quỷ đỏ là chức vô địch League Cup năm 2006 sau khi họ hạ gục Wigan với tỉ số đậm 4-0. Nửa số bàn thắng trong trận này được ghi do công của Rooney.
Tuy nhiên, mùa bóng này cũng sớm khép lại với Wazza (biệt danh Rooney) sau khi anh gặp phải một chấn thương nghiêm trọng trong trận đấu với Chelsea. Người ta đã lo sợ rằng Rooney sẽ lỡ mất kỳ World Cup trên đất Đức mùa hè năm đó nhưng cuối cùng anh vẫn bình phục một cách thần kỳ.
Phải chờ đến năm 2007 Rooney mới có danh hiệu lớn đầu tiên trong sự nghiệp khi cùng Quỷ đỏ vô địch Premier League.
Sau khi đánh bại Chelsea trên chấm luân lưu định mệnh tại Moscow, Rooney chính thức cùng Manchester United bước lên đỉnh châu Âu.
Ngày 4/10/2008, trong chiến thắng trước Blackburn, Wayne Rooney đi vào lịch sử Premier League với tư cách cầu thủ trẻ nhất giải đấu ra sân 200 lần. Anh đánh dấu cột mốc này bằng một bàn thắng.
Hai tháng sau, Rooney cùng các đồng đội lên ngôi ở Cúp thế giới các câu lạc bộ bằng bàn thắng duy nhất của anh trong trận chung kết trước đối thủ Deportivo Quito. Anh cũng được vinh danh là cầu thủ xuất sắc nhất giải đấu.
Nhưng rồi Rooney cùng các đồng đội cũng phải khuất phục trước cái “dớp” ở Champions League sau khi thất bại trước Barca ở trận chung kết Champions League 2009.
Rooney cùng Manchester United khởi đầu mùa giải tiếp theo bằng cột mốc 100 bàn của anh tại Premier League sau khi hạ gục Wigan. Mặc dù vậy, họ lại kết thúc với hai bàn tay trắng vào cuối mùa bóng.
Ngày 14/8/2010, người đại diện của Rooney tuyên bố gã Shrek đã từ chối gia hạn hợp đồng với MU để tìm một bến đỗ mới. Vài ngày sau, Rooney ký vào bản hợp đồng 5 năm với mức lương khủng cùng lời khẳng định tình yêu tuyệt đối với Quỷ đỏ.
Ngày 12/2/2011, Rooney khiến cả khán đài sân Old Trafford chết lặng bằng pha ghi bàn theo phong cách “xe đạp chổng ngược” vào lưới người hàng xóm Manchester City. Sau trận đấu, Wazza khẳng định đây là bàn thắng đẹp nhất sự nghiệp của mình còn Sir Alex ca ngợi đây là pha làm bàn tuyệt vời nhất ông từng được chứng kiến.
Ngày 14/5/2011, Rooney đem về chiếc cúp vô địch Ngoại hạng Anh lần thứ 19 cho Quỷ đỏ bằng pha đá phạt đền thành công trong trận gặp Blackburn tại vòng đấu cuối cùng. Danh hiệu Premier League này chính thức giúp Quỷ đỏ vượt qua đại kình địch Liverpool để trở thành đội bóng vô địch nhiều nhất lịch sử giải đấu số một nước Anh.
Rooney thiết lập cột mốc 150 bàn cho Quỷ đỏ bằng cú hat-trick trong chiến thắng hủy diệt 8-2 trước Arsenal vào ngày 28/8/2011.
Rooney kỷ niệm trận đấu thứ 500 trong sự nghiệp bằng cú đúp vào lưới Liverpool trong trận thắng 2-1 vào ngày 11/2/2012. Tuy nhiên, mùa bóng này lại kết thúc không mấy tốt đẹp với Quỷ đỏ khi họ phải ngậm ngùi nhìn người hàng xóm Man City nâng cao chiếc cúp vô địch Premier League vào cuối mùa dù cùng có 89 điểm (Man City vượt trội về hiệu số bàn thắng).
Đầu mùa bóng 2012/13, Sir Alex đưa Robin van Persie về Old Trafford, người hâm mộ đã mường tượng về ngày ra đi của Wayne Rooney.
Tuy nhiên, tân huấn luyện viên David Moyes đã làm mọi cách để giữ anh ở lại Old Trafford. Tháng 2/2014, Rooney đặt bút ký vào bản hợp đồng mới có thời hạn tới năm 2019.
Rooney chào đón tân huấn luyện viên Louis Van Gaal bằng pha làm bàn theo kiểu “xe đạp chổng ngược” vào lưới Swansea trong trận hòa 1-1 tại ngày khai mạc Premier League mùa bóng 2014/15.
Tháng 2/2016, Rooney vượt mặt Denis Law (238 bàn) để trở thành chân sút vĩ đại thứ hai trong lịch sử Manchester United.
Tháng 5/2016, đội trưởng Rooney cùng các đồng đội chấm dứt chuỗi 3 năm khô hạn danh hiệu bằng chiếc cúp FA sau chiến thắng trước Crystal Palace.
